Nitrogén oxid és a teljes keringési egézség
A nitrogén-monoxidot az élõ szervezet különbözõ típusú sejtjei szintetizálják, ami a képzõdés helyérõl gyorsan a szomszédos sejtekhez áramlik, és ezzel számos élettani funkciót befolyásol. Kulcsszerepe van a szív mûködésében és az érrendszerben a vérnyomás és az egyes életfontosságú szervek vérellátottságának fõ szabályozójaként. Hatására az erek simaizomzata elernyed, az erekben a vérrögök képzõdése csökken. Fehérvérsejtekben termelõdve elöli a baktériumokat, szervátültetéseknél pedig a szervkilökõdés veszélyét csökkenti. A férfiimpotencia hatásos ellenszere.
Furchgott alapozta meg a nitrogén-monoxid világsikerét azzal, hogy 1980-ban kimutatta egy akkor még ismeretlen, titokzatos szignálfaktor jelenlétét a vérerekben. Abból az egyszerû megfigyelésbõl indult ki, hogy az erekre ható gyógyszerek sokszor ellentmondó és nehezen értelmezhetõ hatásokat váltanak ki. Ugyanaz a szer egyszer az erek összehúzódását, máskor kitágulását okozza. Ezen a nyomvonalon elindulva részletesen tanulmányozni kezdte a véredények belsõ falát szegélyezõ ún. endotélium sejtjeinek mûködését. Az endotélium jelentõségét jelzi, hogy össztömege felnõtt emberben kb. ötszöröse a szív tömegének, és felszíne kb. hat teniszpálya nagyságának felel meg.
Furchgott alapcikkében arról számolt be, hogy az acetilkolin összehúzza és elernyeszti az erek simaizomzatát, de elernyedés csak akkor jelentkezik, ha az endotélium ép, csak ekkor képes ugyanis felfogni akár a szervezet saját (endogén) jelátvivõ anyagaitól (mint pl. az acetilkolin), akár az idegen, kívülrõl bevitt anyagoktól (gyógyszerek) érkezõ olyan információkat, amelyek hatására az ér kitágul. A szegélyezõ endotél sejtekbõl származó, ismeretlen, rövid élettartamú (5-30 s) értágító anyagot EDRF-nek (= endotélium derived relaxing factornak) nevezte el.
Az izgalmas történet mozaikjai egy 1986-os konferencián álltak össze, amikor Furchgott és Ignarro, akik egymástól függetlenül dolgoztak, mindketten arra a következtetésre jutottak, hogy az EDRF nem más, mint nitrogén-monoxid. A felfedezés - hogy ez az igen kis molekulájú, néhány másodpercig élõ gáz, amelyet addig csak mint a nagyvárosi közlekedés riasztó következményeként jelentkezõ szmog részét ismertünk, szervezetünk fontos információhordozója - nagyon újszerûen hatott, és sokak szerint az ér élettanának és gyógyszertanának legizgalmasabb fejezetét nyitotta meg.
Az elmúlt tíz év alatt igazolták a felvetés helyességét: valóban a nitrogén-monoxid az a szignál, amely beindítja azt a biokémiai eseménysort, amelynek eredményeképpen az erek kitágulnak, s ezáltal a vérnyomás csökken, így a nitrogén-monoxid a vérnyomás szabályozásának egyik meghatározó eleme.
A NO (amelyet szoktak NO·nak is jelölni) szintézisében egy enzimcsalád vesz részt, amelyet közösen nitrogén-oxid-szintetáznak (NOS) neveznek
Alapvetõen kétféle formáját különböztetjük meg: az élettani körülmények között, kalcium hatására keletkezõ, a sejtek (elsõsorban az endotél és az idegrendszer) állandó enzimkészletében jelenlevõ konstitucionális formát, ill. Az indukálható, a kóros körülmények, pl. fertõzõ baktériumok, gyulladásos (citokinek) vagy tumorokból felszabaduló szöveti anyagok hatásáraképzõdõ enzimet.
A nitrogén-monoxid biológiai hatásai
A nitrogén-monoxid inaktivációja. A nitrogén-monoxidot a hemoglobin és a szabadgyök szuperoxidok inaktiválják. Így a szuperoxid-anion szabadgyökfogója (scavenger), a szuperoxid-dizmutáz (SOD) védi a NO-ot is, fokozza hatékonyságát, növeli hatásának idõtartamát. A glutation, amely fontos kénhidrogén (SH)-csoportot hordozó vegyület a szervezetben, kölcsönhatásba léphet a nitrogén-monoxiddal (élettani körülmények között), és még stabilabb formává - S-nitroso-glutationná - alakítja. Ez a vegyület tartós nitrogén-monoxid-hordozóként funkcionálhat a szervezetben. Az ér glutation tartalmának csökkenését mutatták ki pl. cukorbetegségben és érelmeszesedésben. Ez a tény jól magyarázhatja a szív- és érrendszeri komplikációk fellépését e betegségekben. Az érszûkületek vagy más okok miatt bekövetkezõ keringési zavarok hatására a károsodott érfali sejtek szabadgyököket termelnek, így a nitrogén-monoxid-képzõdés csökken.
A nitrogén-monoxid mint jelátvivõ anyag.
Az élõ szervezet sejtjei kémiai közvetítõanyagok révén kommunikálnak egymással (transzmisszió). A központi és a perifériás idegrendszer (nem akaratlagos, vegetatív idegrendszer) sejtjei közötti információáramlás a neurokémiai transzmisszó. Régóta ismert, hogy az idegek elektromos ingerlése jellegzetes élettani hatásokat vált ki: pl. a szív mûködése gyorsul, lassul, vagy akár meg is állhat. Sokáig nem értették, hogy az elektromos jel (a szignál) hogyan terjed az idegsejttõl a végrehajtó sejtekig. Jelentõs felfedezés volt ezért, amikor elõször mutatták ki egy kémiai anyagról, hogy annak éppen olyan hatásai vannak, mint bizonyos idegek ingerlésének.
Még csak 1904-et írtak, amikor egy cambridge-i professzor, Langley felfedezte az összefüggést az idegingerlés és bizonyos kémiai anyagok hatásai között. Rövidesen az is kiderült, hogy az idegingerlés hatására olyan kémiai anyagok szabadulnak fel, amelyek lehetõvé teszik az idegingerület tovaterjedését egyik sejtrõl a másikra. Késõbb ezeket az anyagokattranszmittereknek (mediátoroknak, ingerületátvivõ anyagoknak) nevezték el.
Szív-érrendszer: Érelmeszesedésben az ér belsô sejtrétege kevesebb nitrogén-monoxidot termel. Gyógyszerek (pl. nitroglicerin) juttathatnak NO-t az érbe.
- Sokk: A súlyos bakteriális fertôzés szepszishez és általános vérkeringési elégtelenséghez (sokk) vezethet, mert a fehérvérsejtek és a baktériumtoxinok által termelt nagy mennyiségû NO káros értágulatot okoz. Ebben az esetben a NO-szintézis gátlása a megoldás.
- Tüdô: Az intenzív osztályokon életmentô lehet NO belégzése. Ez különösen akkor hasznos, amikor a tüdôben uralkodó vérnyomás kórosan magas (pl. Újszülötteknél).
- Daganatos megbetegedések, fertôzések: Egyes fehérvérsejtek nemcsak megölik a fertôzô ágenseket, mint pl. baktériumokat, gombákat, parazitákat, hanem védik is a szervezetet a tumorok ellen. Vizsgálják, hogy valóban képes-e a NO megállítani a daganatok növekedését, képes-e programozott sejthalált produkálni.
- Impotencia: A NO erekciót vált ki a pénisz ereinek tágulata miatt.
- Diagnosztikus eszköz: A gyulladásos betegségek (asztma, bélgyulladások, ízületi gyulladások) azon az alapon diagnosztizálhatók, hogy mennyi NO képzôdik hatásukra a szervezetben.
A vegetatív idegrendszer mûködése két fõ irányzatot követ: lehet szimpatikus (adrenerg) és paraszimpatikus (kolinerg). A két rendszer mûködése, szerepe, kémiai ingerületátvivõi jól elkülönülnek. A noradrenalin a szimpatikus, ill. Az acetilkolin a paraszimpatikus ingerületátvivõ anyag. Ez az akaratunktól függetlenül mûködõ ideghálózat a test minden részéhez eljuttatja az információkat. Alapvetõ funkciói: a simaizmok (pl. erek, húgyhólyag, belek, epehólyag) összehúzása és elernyesztése, a külsõ és belsõ elválasztású mirigyek (nyálmirigyek, hasnyálmirigy) mûködésének, valamint a szívmûködésnek a szabályozása, a szervezet saját anyagainak és egyes testidegen anyagok (gyógyszerek, mérgek) bontásának, ill. képzõdésének kontrollja.
Az idegsejtek közötti információ-áramlás nélkül olyanok lennénk, mint egy "csöbör amõba". A jelátvitel egyik idegsejtrõl a másikra egyirányúan történik, az ún. Szinapszisban, amelynek lényege, hogy az ide érkezõ ingerület hatására felszabaduló ingerületátvivõ anyag, a transzmitter (T) a két idegsejt között elhelyezkedõ rést "áthidalva" az ingerületet továbbítja a következõ idegsejtre (4. ábra). Ezek az ingerületátvivõ anyagok az elsõ idegsejt végkészülékében (preszinaptikusan) kis hólyagocskákban raktározódnak, amelyek lefûzõdve "kiürítik" tartalmukat, majd a transzmitterek a következõ idegsejt membránján (posztszinaptikus membrán) elhelyezkedõ receptorokhoz kötõdve fejtik ki hatásukat.
A transzmitterek általában ingerlésre szabadulnak föl, a hólyagocskákból az idegvégzõdésben, kalcium (Ca2+) hatására. Kivétel a nitrogén-monoxid és a prosztaglandinok (PG), amelyek diffúzióval jutnak át a sejtmembránon. Ezeknek az anyagoknak nincsenek raktárai, közvetlenül a sejtbõl szabadulnak fel, ahol szintetizálódtak. Az argininbõl szintetizálódó NO, ill. a foszfolipidekbõl arachidonsavon keresztül keletkezõ prosztaglandinok közvetlenül lépnek ki az idegsejtmembránon keresztül. A hagyományos transzmitterek (T), pl. a noradrenalin, acetilkolin a raktárból lefûzõdéssel jutnak ki.
A Nobel-díjas felfedezés mutatott rá, hogy a nitrogén-monoxid annak az univerzális ingerületátviteli mechanizmusnak a része, amely fontos szerepet játszik a sejtek életmûködéseinek regulációjában és a sejtek közötti kommunikációban.
A perifériás idegrendszer. A perifériás idegrendszerben a szimpatikus (adrenerg) és paraszimpatikus (kolinerg) rendszeren kívül számos ún. non-adrenerg, non-kolinerg neuron (NANC) is ismeretes, különösen a gyomor-bélrendszerben. Feltehetõen ilyen idegek között közvetít a nitrogén-monoxid is ingerületátvivõ anyagként. Valószínûleg a pénisz erekciója is a NANC neuronokból felszabaduló NO-nak köszönhetõ. Számos kísérlet szolgáltat bizonyítékot arra, hogy a NO elõsegíti a hímvesszõ jelentõs érhálózatának (barlangos test) relaxációját, amely elõfeltétele az erekciónak. További bizonyíték, hogy a NOS-gátlók megakadályozzák az idegingerléssel kiváltott erekciót patkányon.
Érhatások. A nitrogén-monoxid élettani szerepét a normális értónus fenntartásában az igazolja, hogy szintézisének gátlása (pl. L-NMMA-val vagy endotélsérülés következtében) vérnyomás-emelkedéshez vezet. Értágító hatását nem közvetlenül az erek simaizomzatán fejti ki, hanem közvetítõk, ún. másodlagos hírvivõk (messengerek) útján. A NO aktiválja a guanilcikláz enzimet, amelynek hatására ciklikus-guanin-monofoszfát (cGMP) képzõdik (2. ábra), ami végül is a simaizomzat ellazulását váltja ki. Értágító hatásán túl, a NO védi is az endotéliumot, mert megakadályozza, hogy a vérlemezkék és a fehérvérsejtek az ér belsõ falához tapadjanak. A NO-t felszabadító vegyületek, az ún. NO-donorok pedig védenek az ischemia (érelzáródás következtében fellépõ vértelenség) és az átáramlás újraindulásának (reperfúzió) hatására fellépõ endotél mûködési zavarai ellen. Ismert érösszehúzó anyagok - pl. adrenalin, fenilefrin, szerotonin - hatását gátolja az éren.
Érdekes, hogy bizonyos, alapvetõen nem az erekre ható gyógyszerek, pl. egyes intravénás altatók vagy a szimpatikus idegrendszert gátló szerek is szabadítanak fel NO-t.
A központi idegrendszer. A nitrogén-monoxid mint ingerületátvivõ anyag vagy modulátor más ingerületátvivõk hatásait módosíthatja, így sok folyamatban fontos szerepet játszhat. A látásban, a szaglásban, az emlékezésben, a migrénben, a kábítószerhez való hozzászokásban játszott szerepérõl már vannak adataink.
A nitrogén-monoxid szerepe a kórokozók elleni védekezésben. A nitrogén-monoxid nem specifikus védekezõ anyag a kórokozók (pl. baktériumok, gombák, paraziták) vagy daganatsejtekben képzõdõ aktívanyagok ellen, ugyanis a NO-ból képzõdõ sejtmérgek (ONOO-; peroxynitrit) elpusztítják a kórokozókat. A NO által okozott sejtkárosodások fõ mechanizmusa a baktériumok fontos vastartalmú enzimjeinek károsítása, amelynek hatására a sejtlégzés megszûnik. Kimutatták azt is, hogy az interferon-g vírusölõ hatása is a NO felszabadulásával magyarázható.
A NO a hörgõk sima izmát az erekéhez hasonlóan elernyeszti, tehát jótékony hatású a légcserére. Ez a terápia felnõtteken is hatékony lehet.
Érelmeszesedés.Az életkorral vagy a diétahiba miatt emelkedõ koleszterinszint miatt az érfal megvastagszik, ennek következtében a NO-termelés és így az endotél-függõ értágulat csökken, az ér lumene szûkül
Immunrendszer.A nitrogén-monoxidnak ugyancsak fontos élettani hatása, hogy befolyásolja az immunrendszer mûködését, bár kétarcú módon. Hasznos, amikor baktériumok, élõsködõk elpusztításával, valamint programozott sejthalál indukálásával védi a szervezetet a fertõzések, ill. a daganatok ellen, de káros, amikor túltermelése a tüdõ vagy a bélrendszer gyulladásos betegségeit idézi elõ.
Cukorbetegség.Régóta ismert, hogy ebben, a hazánkban sajnálatosan gyakori anyagcsere-betegségben szinte törvényszerûen fellép az érelmeszesedés. Újabban kimutatták, hogy ezekben a betegekben az erek nitrogén-monoxid termelése csökkent, ezzel magyarázzák a diabéteszes betegek gyakori impotenciáját is
Az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) által L-arginin metabolizmuson keresztül termelt nitrogén-oxid (NO) az érfal falának fontos szabályozója. Ennek a rendszernek a sérülése számos az érrendszer állapotában bekövetkező kóros folyamatban játszik szerepet. Beleértve az ateroszklerózist (érszűkűlet), az angiogenezist (a vérerek kiépülése, illetve újra kiépülése) , a neointimális hiperplázist (érbelhártya megvastagodása) és a pulmonalis hypertoniát (kis vérkörben megnövekedett vérnyomás).
A nitrogén-monoxid (NO) mint neurotranszmitter, számos fontos funkcióval rendelkezik, többek között a vérerek vasodiletátióját indítja el, hatására megnyílnak a vérerek, ez által a nagyobb keresztmetszeten kisebb vérnyomással, nagyobb mennyiségben áramlik a vér. A mikrokapillárisok megnyílását is segíti, javítva a sejtek oxigén és táplálék ellátását. A vese véráramlás szabályozását, a medulláris perfúzió (ezt az orvosi kifejezést magyarra fordítva, megfelelő lesz a velőállományban található tubulusokon keresztüli véráramlás) tartja fenn. A vesében megfelelő lesz a tubuláris nátrium visszaszívás, stb.
Forrás: https://www.termeszetvilaga.hu/tv99/tv9904/no.html